全球肿瘤疫苗研发提速能否成攻克癌症福音
近年来，有望用于预防和治疗癌症的肿瘤疫苗在全球研发升温，特别是mRNA肿瘤疫苗更被寄予厚望。当前，全球大力推动肿瘤疫苗研发，我国多个团队的肿瘤疫苗研发也在发力，亟待为肿瘤疫苗研发创造良好环境，并充分利用人工智能等新技术加速研发。
全球肿瘤疫苗研发提速
肿瘤疫苗作为一种新兴的免疫疗法，是将肿瘤抗原、编码肿瘤抗原的基因、免疫细胞及分子等导入体内，激活特异性免疫应答杀灭肿瘤的方法。2010年4月，全球首个相关药物普列威在美国获批上市。该药提取患者自身免疫细胞外周血单核细胞，在体外激活后回输，用于治疗无症状或症状轻微的激素难治性晚期前列腺癌。
近些年特别是去年以来，在mRNA疫苗技术助推下，全球肿瘤疫苗研发进入快车道。
2023年1月，英国政府与德国拜恩泰克签署协议，以便尽早获得包括肿瘤疫苗在内的个性化mRNA疗法的试验；2022年12月，莫德纳和默沙东宣布，它们一款在研mRNA疫苗联合PD-1疗法将使高危黑色素瘤复发风险减少近一半，该款疫苗早前已获美国FDA授予突破性认定，进入审评加速通道。法国、挪威的相关公司也在加快开发肿瘤疫苗。
我国多款肿瘤疫苗研发也在获得进展。2022年1月，斯微生物的mRNA个性化肿瘤疫苗在澳大利亚获得I期临床批件，成为世界范围内首个获批临床的国产mRNA肿瘤疫苗。
2023年3月，北京立康生命科技有限公司自主研发的“LK101注射液”成为国内首个获批进入临床的个性化新生抗原mRNA肿瘤疫苗；10月，智飞生物与中山大学、中山大学肿瘤防治中心宣布合作研发EB病毒疫苗，旨在推动与EB病毒相关恶性肿瘤和慢性疾病的早期防治。此外，纽安津生物、新合生物、康德赛医疗等企业的个性化肿瘤疫苗也在2023年陆续宣布获得临床试验申请受理。
近年来，我国科学家瞄准肿瘤疫苗相关基础科研问题，加大攻关力度，取得一些进展。比如，2023年12月，中山大学孙逸仙纪念医院团队在国际顶级学术期刊《自然》发表论文，发现了可编码肿瘤特异抗原的环状RNA，有别于既往的肿瘤突变抗原和肿瘤相关抗原，具有在多数病人中广泛表达及免疫原性高的优势，而文中环状RNA合成应用的T4连接酶法是最经典直接的方法，稳定、重复性强，团队掌握更高效的内含子自剪接系统合成策略以应对未来肿瘤疫苗的产业化合成转化应用。
肿瘤疫苗研发仍面临挑战
肿瘤免疫调节是一个极其复杂的过程，又受到许多因素的干扰，因此即便科学家们已经努力多年，肿瘤疫苗的研发和应用仍然不如预期。多位业内专家表示，全球肿瘤疫苗研发尚需突破一系列难点。
中国工程院院士、厦门大学生命科学学院/公共卫生学院教授夏宁邵表示，癌症疫苗的作用机制是通过增强肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原被机体所识别和提呈，从而激活机体产生特异性攻击和破坏恶性肿瘤细胞的免疫反应，并通过适应性免疫反应产生系统性的抗肿瘤免疫应答。肿瘤抗原分子的筛选是癌症疫苗研发过程中面临的主要挑战。
中国生物医药产业链创新转化联合体副理事长、惠正奇医药董事长回爱民说，当前最前沿的mRNA肿瘤疫苗技术我国起步晚，mRNA疫苗的底层技术、工艺，包括肿瘤疫苗的抗原设计、抗原的选择等都在探索阶段。
“国内实际一线做过mRNA肿瘤疫苗的人很少，尤其缺乏真正了解mRNA疫苗技术并有把创新药研发成功、推上市场经验的人员和人才储备。”回爱民说。
也有业内人士表示，有的mRNA公司创始人及团队更多的是开发剂型和生产工艺出身，对生物信息学和免疫学缺乏透彻认知，这也成了他们目前人才团队建设的主要问题。
全球对肿瘤疫苗等的监管政策也还在逐步探索中。比如美国FDA最早从2010年批准上市全球首款肿瘤疫苗，之后开始不断完善肿瘤治疗性疫苗相关监管政策。新冠疫情期间，多国对mRNA技术的大开“绿灯”进一步促进了肿瘤mRNA疫苗研发领域的火热。
建议利用新技术加速肿瘤疫苗研发
同济大学董春燕教授团队在去年底发表的文章中认为，治疗性肿瘤疫苗临床疗效的未来进展集中在几个关键领域，包括确定免疫原性新抗原、优化载体和递送平台、克服免疫抑制性肿瘤微环境。下一代测序、增强的计算能力和先进的算法显著地使鉴定高免疫原性新抗原成为可能。正在进行的研究致力于改进疫苗技术，包括探索不同的表达形式，改进共同刺激成分，并确定合适的主要加强方法。
目前，mRNA疫苗是全球肿瘤疫苗研发采用的主流前沿技术。业界人士建议，国家层面应当将mRNA疫苗的技术从战略高度来重视，该技术不仅包括mRNA肿瘤疫苗，而且包括mRNA传染病疫苗。
受访人士表示，科技攻关项目不仅要给到大学、研究所，以及头部医药企业，还要充分支持高水平的中小型生物制药公司。从全球医药业界来看，实现关键技术突破的大多是中小型生物制药公司，例如在新冠疫苗研发中获得全球关注的拜恩泰克和莫德纳等。
中山大学肿瘤防治中心副主任曾木圣建议，国家对于肿瘤疫苗研发既做到规范管理，同时又有助于创新。还有专家建议，为高水平的科研团队搭建同政府高层和国家级专家对话的机会，让真正有能力的人得到相应的支持。
在肿瘤疫苗研发中，抗原选择是一大关键。回爱民说，人类有庞大的基因组，一个肿瘤可能存在几十、上百个基因变异，选择哪个变异作为抗原难度极大，全球业界尚在探索中。目前运用人工智能、大数据模型加速抗原选择、优化对于mRNA肿瘤疫苗研发是“必选项”，业界应当积极利用国内人工智能、超算等优势资源条件，加速肿瘤疫苗研发。
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